勁方醫藥宣布自主研發的KRAS G12D(ON/OFF)抑制劑GFH375臨床試驗申請獲得國家藥品監督管理局批準，同意公司針對KRAS G12D 基因突變的晚期實體瘤患者開展開放標簽、多中心I/II期臨床試驗。KRAS G12D突變為最常見的KRAS突變亞型，且全球尚無相關靶向藥上市。
GFH375(VS-7375)通過獨特機制作用于活化(ON)/失活(OFF)狀態的KRAS G12D突變蛋白。依據公司在2024年AACR年會公布的壁報數據，GFH375臨床前研究展現良好安全性、口服生物利用度、強效抗腫瘤活性，以及對腫瘤腦轉移的治療前景。勁方去年已與納斯達克上市企業Verastem Oncology達成三款RAS靶向療法的研發、臨床、商業化全面合作，GFH375也是公司首個臨床前實現戰略授權、并順利獲得臨床試驗許可的產品，強化了公司在RAS賽道的深耕優勢。
該試驗(GFH375X1101)將在上海胸科醫院等數十家研究中心開展。此項試驗在I期研究階段將評估GFH375在KRAS G12D突變晚期實體瘤受試者當中的安全性/耐受性、初步療效以及確定II期推薦劑量；在II期研究階段將進一步評估GFH375治療晚期胰腺導管腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌(G12D突變比例最高的三類癌種)及其他實體瘤患者的療效，并探索患者人群對此項療法敏感及耐藥的相關分子機制。
上海胸科醫院腫瘤科陸舜教授表示：“很高興勁方研發的KRAS G12D抑制劑GFH375臨床試驗申請獲批。G12D突變是最常見的KRAS突變類型之一，且G12D突變型癌癥目前缺乏靶向療法，存在巨大未滿足需求，產業界對相關靶向療法的關注不斷提升。期待GFH375能在臨床試驗中展現良好的安全性和療效，為患者帶來更多治療選擇?！?/p>
勁方醫藥首席醫學官汪裕博士表示：”GFH375是勁方管線中又一個進入臨床研究的RAS通路靶向療法，顯示了公司在此開發領域積累的一體化研發實力和經驗。我們希望在KRAS G12D突變型癌癥的治療領域，探索GFH375的單藥臨床獲益與潛在的聯合療法。氟澤雷塞（GFH925，KRAS G12C抑制劑）從自主研發到新藥上市申請受理的成功經驗，將有力推動GFH375及公司后續RAS靶向療法的臨床開發?！?/p>
參考文獻：
1. Impact of KRAS mutations and co-mutations on clinical outcomes in pancreatic ductal adenocarcinoma, NPJ Precision Oncology, Feb. 2024
2. Next batter up! Targeting cancers with KRAS G12D mutations, Trends in Cancer (Cell Press), Nov. 2023
3. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signaling and tumor growth, Nature, May 2023
關于KRAS G12D突變及GFH375
RAS蛋白為二元分子開關，在與GDP（二磷酸鳥苷）結合的失活狀態和與GTP（三磷酸鳥苷）結合的活化狀態之間切換，以此調控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突變導致 GTP 水解被抑制，使激酶處于非正常變構活化狀態，會導致細胞惡性增殖和生物行為學的改變。RAS家族蛋白主要分為KRAS、HRAS、NRAS三大類，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的基因突變之一。在KRAS基因突變中，G12D、G12V、G12C突變型占比位列前三。KRAS G12D突變型在KRAS突變中最為常見，主要出現在胰腺導管腺癌、結直腸癌、肺腺癌患者中，且多見于無吸煙史、PD-1抑制劑單藥療效不佳的人群。其中，胰腺導管腺癌（PDAC）患者出現KRAS G12D突變比例最高（約40%），長期缺乏有效靶向療法、且患者五年生存率低于10%。
GFH375為口服高活性、高選擇性小分子KRAS G12D（ON/OFF）抑制劑，通過非共價形式結合KRAS G12D蛋白，抑制其與下游效應蛋白結合，從而在細胞中破壞KRAS G12D對下游通路的持續活化，最終高效抑制腫瘤細胞增殖。臨床前研究已顯示GFH375單藥對腫瘤生長的抑制效應隨用藥劑量和周期增長而提升，且在激酶選擇性和安全性靶點測試中顯示低脫靶風險。2023年8月，勁方醫藥與納斯達克上市公司Verastem Oncology（納斯達克股票代碼：VSTM）達成獨家授權及早期合作開發協議。Verastem將作為獨家合作伙伴，獲得三款由勁方開發的創新療法在大中華區（包括中國大陸、香港、澳門、臺灣）之外的全球開發和商業化權利。
