勁方醫藥宣布與百濟神州瑞士（BeiGene Switzerland GmbH）達成臨床研究和供藥合作協議，將針對彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）患者，開啟GFH009（高選擇性CDK9抑制劑）與百悅澤?（澤布替尼，BTK抑制劑）聯合療法的Ib/II期臨床試驗。目前首例患者已完成入組，此項試驗將在河南省腫瘤醫院、復旦腫瘤醫院等10家國內研究中心開展。
勁方作為研究發起者設計此項開放、單臂、多中心的Ib/Ⅱ期試驗，評估這項聯合療法在復發/難治性DLBCL患者中的安全性和療效。根據協議，百濟神州將提供試驗使用的澤布替尼。該試驗基于靶點、通路的協同機制研究，方案立足于產品的創新性和臨床潛力，開啟國內藥企主導的首個高選擇性CDK9抑制劑、BTK抑制劑聯合療法試驗。
據中國國家癌癥中心數據統計，每年國內新增非霍奇金性淋巴瘤患者約10萬人，其中DLBCL新發病例占比40-50%，為最常見的侵襲性惡性淋巴瘤?，F階段R-CHOP化療方案為國內外DLBCL一線治療標準療法，但復發或原發難治性患者預后不佳，30-40%的DLBCL患者會發展至復發/難治性階段，且缺乏有效并可及的后線療法、中位數生存期較短。
GFH009單藥治療外周T細胞淋巴瘤及急性髓系白血病已在中、美分別進入II期研究，多例患者觀察到部分或完全緩解，患者體內MYC、MCL1等抗凋亡蛋白表達呈現與劑量相關的顯著下降。臨床前研究則顯示GFH009對DLBCL、急性髓系白血?。?span>acute myeloid lymphoma, AML）等腫瘤細胞系具有廣泛抗增殖作用，且caspase-3（CC3）、PARP 等細胞凋亡標志物裂解呈現劑量依賴式增加；此外，前沿學術研究還顯示CDK9抑制與BTK抑制劑聯用可加速誘導CC3裂解、激活（CC3亦為細胞毒性T細胞抗腫瘤殺傷機制的關鍵蛋白）。
勁方醫藥首席執行官蘭炯博士表示：“很高興達成這項創新療法的合作，感謝百濟對勁方產品原創性和臨床研發實力的認可。雙方的合作基于淋巴瘤領域高度未滿足的臨床需求、充分的科學認知和同類療法的臨床驗證。GFH009在單藥試驗中取得了積極進展，澤布替尼已在數十個國家、地區獲批上市，我們希望合作探索，為復發/難治性DLBCL患者帶來更安全、有效的創新療法。”
關于GFH009和CDK9
細胞周期依賴蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）為一大類絲氨酸/蘇氨酸激酶家族蛋白，在細胞周期調節和轉錄過程中扮演重要角色；CDK9活性與多種血液腫瘤、實體瘤患者總生存率呈現負相關。GFH009為強效、高選擇性小分子CDK9抑制劑，其單藥I期臨床試驗及臨床前實驗數據均入選2022 ASH壁報，單藥臨床試驗則顯示了GFH009的良好安全性，并在多例不同組織類型的血液腫瘤患者中觀察到積極療效。
臨床前實驗數據顯示，通過特異性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表達、抑制癌細胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度轉錄依賴性的腫瘤細胞中，抑制細胞關鍵信號通路、誘發細胞衰老和癌細胞死亡，對其他CDK亞型的選擇性超過100倍。體外、體內藥效實驗還表明GFH009可顯著抑制多種血液腫瘤細胞系的增殖，降低荷瘤動物死亡率、顯著延長模型動物的存活時間。
GFH009目前已獲得FDA兩項快速通道、兩項孤兒藥資格認定，分別治療外周T細胞淋巴瘤、急性髓系白血病。GF009由勁方醫藥自主研發并申報臨床試驗，于2020年進入中美多中心臨床研究。2022年，勁方與SELLAS生命科學集團就GFH009開發達成戰略授權合作：SELLAS生命科學集團將作為獨家合作伙伴，獲得勁方醫藥新一代高選擇性CDK9小分子抑制劑GFH009注射劑在大中華區（包括中國大陸、香港、澳門、臺灣）之外的全球開發和商業化權益。
關于百悅澤?（澤布替尼）
百悅澤?是一款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，其設計主要通過優化生物利用度、半衰期和選擇性，實現對BTK蛋白完全、持續的抑制。憑借與其他獲批BTK抑制劑存在差異化的藥代動力學特征，百悅澤?已被證明能在多個疾病相關組織中抑制惡性B細胞增殖。
